ALS hầu như luôn tiến triển, cuối cùng người bệnh mất khả năng đi lại, mặc quần áo, viết, nói, ăn uống và thở, đồng thời rút ngắn tuổi thọ. Sự khởi phát của ALS thường liên quan đến yếu cơ hoặc cứng cơ như những dấu hiệu ban đầu. Người bệnh dần dần suy yếu, gầy mòn và tê liệt các cơ của tay chân và thân, cũng như những cơ kiểm soát các chức năng quan trọng như nói, nuốt và thở v.v.
Diễn tiến này xảy ra nhanh hay chậm, biểu hiện triệu chứng rất khác nhau giữa mỗi người. Trong khi thời gian sống trung bình là ba năm, khoảng 20% những người mắc ALS sống được 5 năm, 10 % sống hơn 10 năm và 5 phần trăm sống được 20 năm hoặc lâu hơn.
Không ít trường hợp diễn tiến bệnh rất chậm, trải qua hàng tuần đến hàng tháng nhưng người bệnh rất ít hoặc không suy giảm chức năng. Thậm chí, một số trường hợp cải thiện đáng kể và phục hồi chức năng đã mất. Chưa đến 1% những người mắc ALS có cải thiện đáng kể về chức năng trong 12 tháng hoặc lâu hơn. Thật không may, những trường hợp này thường là thoáng quá sau đó thì họ cũng sẽ suy yếu dần và mất chức năng.